無菌ろ過フィルター選定時の確認事項

「滅菌グレード」が意味するもの

滅菌グレード(sterilizing grade)フィルターとは、工程流体から生存微生物を再現性よく除去して無菌のろ液を得ることがバリデートされたフィルターをいいます。[1][2] 公称孔径(nominal pore size)は、米国FDAのガイダンスでは「通常0.2 µm以下」、EU GMP Annex 1では「最大0.22 µm」と記載されています。[1][2] FDAのガイダンスは、0.2 µmと0.22 µmを互換的に使用できる公称等級とみなしています。[1]

ただし、孔径の数値だけでグレードが決まるわけではありません。基準は細菌チャレンジ試験(bacterial challenge test)です。有効ろ過面積1 cm²あたり10^7以上のBrevundimonas diminuta(ATCC 19146)を負荷したときに、試験菌が通過してはなりません。[1][3][4]

標準試験と工程別バリデーションは異なります

ASTM F838-20は標準条件でフィルターの細菌捕捉性能を評価する試験法であり、製品・工程別のバリデーションを目的としたものではないと自ら明記しています。[3] 規制文書は、実際の製品(使用できない場合は妥当性を立証した代替液)を用いて、ワーストケース(worst case)の条件で細菌捕捉試験を行うよう推奨しています。[1][2] したがって、標準試験の成績書は選定の出発点であり、自社の製品と工程条件でのバリデーションの代わりにはなりません。[1][3]

複雑な試験は外部の試験機関やフィルターメーカーが実施することが多いものの、そのデータが自社の製品と使用条件に適用できるかを検討する責任はフィルターの使用者にあります。[1][4]

メンブレン材質と製品の適合性

• 適合性(compatibility)：フィルターはろ過する流体に適合していなければならず、製品によって損傷を受けてはなりません。[1][2][4]
• 吸着(adsorption)：製品成分がフィルターに吸着する程度を評価しなければなりません。[2] 材質の異なる2種類の無菌ろ過フィルターを比較した研究では、タンパク質の吸着量がフィルターによって異なりました。[6]
• 抽出物・浸出物(extractables/leachables)：フィルターから製品へ移行しうる成分を評価しなければなりません。[2][4]
• 工程条件：圧力、流速、最大ろ過時間、温度は、フィルター性能に影響する因子としてバリデーションで取り扱います。[1][2] FDAのガイダンスは、粘度・表面張力、pH、浸透圧、水撃(hydraulic shock)も併せて挙げています。[1]

完全性試験

完全性試験(integrity test)は、フィルターを破壊せずに損傷の有無を確認する試験です。バブルポイント(bubble point)試験、拡散流量(diffusive flowまたはforward flow)試験、圧力保持(pressure hold)試験が用いられます。[1][2][4] 試験の規格値は、細菌捕捉のバリデーションデータと関連付けられていなければなりません。[1][2][4]

使用後の完全性試験は、米国と欧州のいずれの文書も日常的に実施するよう推奨しています。[1][2] 使用前の試験は表現が異なります。FDAのガイダンスは「実施することができる」と記載しており、[1] EU GMP Annex 1(2022)は滅菌後使用前完全性試験(PUPSIT)を実施することとしつつ、工程上不可能な場合には徹底したリスク評価を前提に代替手段を認めています。[2] PIC/S GMPガイドの改訂Annex 1も2023年8月25日に発効しており、[2][5] 韓国でもPIC/S基準を反映した無菌医薬品GMP告示の改正が進められてきたため、適用時期は最新の告示原文で確認しなければなりません。[8][9][10]

サイジングと使用条件

必要なろ過面積は、実際の工程液を用いた小スケールのろ過試験で推定します。一定圧力で流量の低下を測定して最大処理量を求めるVmax法がその例です。[6][7] 最大ろ過量、ろ過時間、運転圧力はバリデーションで確定し、その範囲内で運転します。[1][2] 液体用の無菌ろ過フィルターは1バッチを処理した後に廃棄することが原則であり、反復使用には別途バリデーションが必要です。[1][2]

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出典